Travaux 2012

la SFETD a remis 3 prix de recherche et pour la première fois le prix de recherche translationnelle.

  • Le prix SFETD-JANSSEN pour la recherche expérimentale (15250 €)
  • Le Prix SFETD-Institut UPSA de la Douleur pour la recherche clinique (15000 €)
  • Le Prix SFETD-Fondation APICIL pour la recherche en sciences humaines (15000 €)
  • Le Prix SFETD pour la recherche translationnelle (100 000 €)

Prix SFETD-JANSSEN CILAG

Lauréat : Nicolas Kerckhove

(Unité Inserm 1107 Neuro–Dol Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur – Université d'Auvergne-Clermont 1 – Clermont-Ferrand)

« Implication des canaux calciques Cav3.2 dans les douleurs par excès de nociception »

Présentation de l’étude

La douleur fait partie des premiers symptômes de consultation avec la fatigue et les troubles du sommeil. Elle constitue aussi pour 54 % des français une priorité de santé. Les douleurs, plus particulièrement les douleurs chroniques (douleurs articulaires, post-chirurgicales, migraines, neuropathiques, etc...), ont un impact sur la vie personnelle, professionnelle et sociale, se traduisant par une baisse générale de la qualité de vie du patient. L’arsenal thérapeutique que nous possédons (morphine, paracétamol, aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens, etc...) est certes étendu mais présente une efficacité limitée et/ou des effets indésirables importants. De plus, malgré ces traitements, 64 % des personnes les recevant rapportent un soulagement modéré sur le long terme. A la vue de ce constat, il est donc indispensable d’agir pour remédier aux lacunes thérapeutiques concernant la prise en charge actuelle de la douleur. Il est à noter, qu’exception faite des triptans il y a plusieurs années, aucune innovation significative n’est apparue récemment dans le traitement de la douleur qui repose encore sur des thérapeutiques anciennes et empiriques.

Le paracétamol est l’antalgique le plus consommé au monde et pourtant son mécanisme d’action n’est toujours pas élucidé. Longtemps reconnu comme un produit proche des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), antalgiques à action périphérique, son profil est aujourd’hui reconsidéré grâce aux travaux effectués depuis une dizaine d’années. Il est désormais admis que le paracétamol est un antalgique d’action prioritairement centrale et l’impact sur les cyclo-oxygénases, cibles traditionnelles des AINS, ne représente plus la base de son mécanisme d’action.

Notre unité a participé à établir cette nouvelle image du paracétamol en montrant qu’il impliquait un mécanisme sérotoninergique et particulièrement des récepteurs sérotoninergiques spinaux. Puis, avec d’autres auteurs, nous avons très récemment contribué à montrer que le paracétamol agissait de façon complexe en impliquant un double réseau métabolique et neuronal. Ainsi son action nécessite-t-elle un métabolisme hépatique et intracérébral pour aboutir à un produit appelé AM404, fait de l’association d’acide arachidonique et d’un métabolite du paracétamol. Ce produit présent dans le cerveau semble stimuler des récepteurs aux vanilloïdes, indispensables à l’action antalgique du paracétamol, eux-mêmes activant une voie sérotoninergique bulbospinale ce qui aboutit à la stimulation des récepteurs sérotoninergiques spinaux. Ainsi, dans l’état actuel de nos connaissances, le paracétamol se comporterait comme un pro-médicament d’action centrale.

Nos études ont démontré une participation importante d’un canal calcique voltage dépendant, le canal Cav3.2, dans l’effet antalgique du paracétamol. Cette découverte met en perspective ce canal comme cible potentielle de nouveaux antalgiques. De plus, plusieurs études ont démontré sa participation dans l’excitabilité cellulaire notamment au niveau neuronal et son implication dans la nociception et dans la douleur neuropathique. Il est donc légitime d’explorer son rôle dans d’autres conditions dont la douleur inflammatoire.

Cette quatrième année de thèse permettra la finalisation de l’étude de l’implication des canaux Cav3.2 dans la douleur par excès de nociception, très peu étudiée jusqu’alors, mais également dans le processus inflammatoire lui-même.  Nos résultats préliminaires suggèrent que ces canaux puissent participer aux deux phénomènes ; ce qui leur confèrerait un intérêt majeur comme cible pharmacologique. La conception de ligands inhibiteurs spécifiques de ces canaux pourrait aboutir à d’excellents produits associant analgésie et pouvoir anti-inflammatoire. Nous pouvons, si nos études confirment nos résultats préliminaires, obtenir une synthèse de tels ligands grâce à l’appartenance de notre UMR au cluster Analgesia partnership qui comprend deux équipes de chimistes spécialisées dans la synthèse d’antalgiques. Par ailleurs, la valorisation de ces résultats aboutira à leur publication dans un journal international.

Avancée des travaux de recherche présentée à un an (lors du congrès SFETD 2013)

Actuellement, les thérapies indiquées pour le traitement de la douleur sont responsables de nombreux effets indésirables et sont souvent insuffisantes pour soulager, de manière efficace, la douleur chronique comme les douleurs inflammatoires et neuropathiques. Récemment, plusieurs études ont démontré l'implication des canaux calciques de type T dans les processus douloureux. En particulier, l’isoforme Cav3.2 a été montré pour être impliquée dans la perception de la douleur en contexte aigu et neuropathique. Néanmoins, le rôle des canaux Cav3.2 dans la douleur inflammatoire reste encore à être déterminé. Pour répondre à cette question, l'implication des canaux calciques Cav3.2 dans la douleur inflammatoire et les phénomènes associés a été étudiée dans un modèle inflammatoire (carragénine). L’hypersensibilité inflammatoire a été évaluée par un test nociceptif mécanique (von Frey). Les phénomènes inflammatoires (développement œdémateux et l’activation des macrophages) ont été évalués par différents marqueurs (production de médiateurs pro-inflammatoires, morphologie et calcium intracellulaire). Enfin, le mécanisme d'action périphérique de l’implication des canaux Cav3.2 dans ces phénomènes a été évalué avec une stratégie originale en utilisant des souris chimériques.

Les résultats obtenus montrent que les animaux knock-out Cav3.2 ne développent aucun symptôme d’hypersensibilité douloureuse associé à l’inflammation. De plus, ces animaux développent un œdème diminué et produisent moins de médiateurs pro-inflammatoires en comparaison d’animaux sauvages. Les souris chimériques nous ont permis de mettre en évidence une implication spécifique des canaux Cav3.2 exprimés par les cellules immunitaires dans le développement œdémateux (à hauteur de 20%) et en moindre mesure au développement de l’hypersensibilité douloureuse. Enfin, les macrophages knock-out Cav3.2 sont moins aptes à s’activer (« swelling », production de médiateurs pro-inflammatoires et influx calciques fortement diminués) en réponse au LPS. Ces derniers résultats sous-entendent une implication des canaux Cav3.2 dans l’activation des macrophages et par conséquent aux phénomènes inflammatoires associés.

Tous ces résultats pris ensemble mettent en lumière, pour la première fois, les canaux calciques Cav3.2 comme une cible prometteuse dans le traitement des douleurs inflammatoires et de l’inflammation associée.

Prix SFETD-Institut UPSA de la Douleur

Lauréat : Emilie OLIE

(Université de Genève, Section de médecine clinique – Département de psychiatrie – Unité de génétique psychiatrique – Chêne-Bourg (Suisse)

«  Bases neurales de la douleur sociale et mécanismes de régulation : étude au sein d’une cohorte de patientes borderline »

Présentation de l’étude

La douleur est un phénomène dans lequel s’intriquent des aspects sensorimoteurs et affectifs. Les effets réciproques de ces composantes demeurent incomplètement élucidés aussi bien en population générale qu’en population clinique. De même, la physiopathologie, en particulier des composantes affectives, commence à être tout juste identifiée grâce aux apports de nouvelles technologies telles que la neuroimagerie. Les populations cliniques psychiatriques ont depuis longtemps fait l’objet d’études d’évaluation de la perception douloureuse avec des résultats souvent contradictoires en particulier chez les patients souffrant de schizophrénie ou de maladie dépressive.

La perception douloureuse dans une pathologie aussi fréquente que le trouble de la personnalité borderline (BL) (prévalence vie entière en population générale estimée entre 2 et 4 %) reste peu étudiée.  Pourtant plusieurs arguments cliniques justifient de porter attention à cette question.

La notion de composante affective du phénomène douloureux est complexe.

Le trouble borderline étant associé à une perception accrue de la douleur sociale, on s’attendrait à ce que les sujets BL soient plus sensibles à la douleur physique. Pourtant, l’ensemble des études retrouvent une moindre sensibilité à la douleur physique dans cette population [Ludascher, 2007/ Schmahl 2004 / Russ 1992]. Cinquante à 60% des sujets BL disent ne pas ressentir de douleur physique pendant qu’ils s’automutilent. En IRM fonctionnelle, pour un même niveau de  douleur  perçue, les sujets BL ont une hyperactivation du cortex préfrontal dorsolatéral et une hypoactivation du cortex pariétal postérieur, de l’amygdale et de l’ACC en comparaison aux témoins sains (Schmahl 2006). En outre, ces patients affirment volontiers apaiser leur malaise (douleur psychique ?) par l’induction d’une douleur physique.

Niedtfeld et coll. (2010) ont tenté d’identifier les bases neuroanatomiques du désordre émotionnel et sa régulation par la douleur physique chez des sujets BL et sains. L’hyperactivation amygdalienne en réponse à des stimuli émotionnels négatifs est moindre lors d’une stimulation thermique (douloureuse ou non) concomitante aussi bien chez les sujets BL que chez les sujets sains. Cet effet est cependant plus marqué chez les BL que chez les sujets sains (Niedtfeld 2010).  Il n’est pas établi si un paradigme de douleur sociale conduirait au même résultat. Au contraire, la douleur physique aurait-elle un autre impact sur les circuits neuroanatomiques de la douleur activée par un paradigme d’exclusion sociale et non plus par un paradigme purement émotionnel ? L’existence d’une dysrégulation opioïdergique basale chez les sujets BL est évoquée. Stanley et coll. (2010) ont formulé l’hypothèse que les sujets BL présenteraient un hypofonctionnement opioïde basal associé à une hypersensibilité compensatoire des récepteurs μ-opioïdes. Ainsi, une stimulation douloureuse transitoire permettrait une régulation de ce système.  Sur le plan génétique, le polymorphisme A118G du gène OPRM-1 codant pour le récepteur μ-opioïdergique est plus fréquemment retrouvé chez les patientes BL. Ce polymorphisme module la qualité de l’attachement, aussi bien que la perception de la douleur physique (Uhl 1999) et le niveau d’activation du cortex préfrontal lors de l’exclusion sociale induite par le Cyberball game (Way 2009).

Ces résultats montrent que la douleur physique et sociale sont des entités qu’il ne convient plus de séparer. Mieux identifier les mécanismes d’interaction entre douleur physique et sociale et les systèmes de régulation (attachement, génétique, épigénétique) est une voie de meilleure compréhension du phénomène douloureux, très impliqué dans les pathologies psychiatriques.

Avancée des travaux de recherche présentée à un an (lors du congrès SFETD 2013)

Le trouble de la personnalité borderline se caractérise par une dysrégulation émotionnelle et des difficultés interpersonnelles, centrées sur une crainte parfois irréaliste d’être rejeté par autrui. La détresse psychique provoquée par le sentiment de rejet est souvent accompagnée de comportements auto-dommageables (par ex. scarifications). Le trouble borderline est associé à une perception accrue de la douleur psychique/sociale et une sensibilité réduite aux stimuli douloureux physiques. Or les bases neurales de l'interaction entre ces dimensions douloureuses restent inconnues chez ces sujets.

Notre objectif est d'identifier les activations cérébrales associées à la douleur sociale et leur modulation par la douleur physique chez les patients souffrant d’un trouble borderline. L’influence de facteurs environnementaux (antécédents de maltraitance et le style d'attachement) et génétiques (polymorphisme A118G du gène OPRM-1 codant pour le récepteur mu-opioïdergique) sera étudiée.

Méthodes

Nous menons une étude cas-témoins en IRM fonctionnelle, incluant 25 sujets sains et 25 patientes. Pour chaque sujet nous définissions un seuil douloureux à l’aide d’une thermode préléblement à l’IRM. Les sujets sont invités à jouer au Cyberball game, paradigme validé d'exclusion sociale. Ce jeu informatisé consiste en un échange de balle lors duquel le sujet est inclus ou exclu par d’autres joueurs. Après un temps de jeu (phase d’exclusion ou d’inclusion), une stimulation thermique (douloureuse ou non) est appliquée sur l’avant bras du sujet. Après chaque bloc de jeu+stimulation, l’intensité de la douleur physique et de la détresse sociale est estimée.

Résultats

Nous nous attendons à retrouver chez les patientes vs. témoins :

  • une hyperactivation des cortex préfrontal medial et cingulaire antérieur ainsi que de l’insula lors des phases d’exclusion
  • une hyperactivation cortex préfrontal dorsolatéral et déactivation du  cortex cingulaire antérieur et de l’insula lors des stimuli douloureux
  • une modulation des activation cérébrales liées aux stimulations douloureuses par les phases d’exclusion lors du Cyberball game.

Nous nous attendons à retrouver chez tous les sujets une association entre les activations cérébrales et le style d’attachment ainsi que le polymorphisme de OPRM-1.

Conclusion

Une meilleure connaissance des contingences neuro-anatomiques de la douleur associant l’identification en imagerie par résonance magnétique des zones cérébrales impliquées lors d’une tâche d’exclusion sociale (Cyberball game, jeu de balle informatisé) et l’impact d une stimulation thermique douloureuse sur le fonctionnement de ces régions cérébrales mais aussi leur modulation génétique, permettrait de mieux cibler nos interventions thérapeutiques et de mettre en place des interventions spécifiques (individuelles et de groupe) pour répondre à leur besoin et leur permettre le meilleur rétablissement possible.

Prix SFETD-Fondation APICIL

Lauréat : Céline Duval

(Clinique psychiatrique – Strasbourg)

« Douleur et Schizophrénie »

Présentation de l’étude

Notre projet concerne la recherche clinique : nous souhaitons vérifier et mieux comprendre les troubles de la sensibilité à la douleur présentés par les patients qui souffrent de schizophrénie. Le projet a également des intérêts fondamentaux dans la mesure où nous décomposons différents aspects de la douleur : troubles de l’attention, de l’émotion, troubles électrophysiologiques, et troubles neurochimiques.

La schizophrénie est caractérisée par des symptômes cliniques invalidants et des troubles cognitifs. Une insensibilité à la douleur a aussi été décrite, associée à des automutilations et des retards dans la médicalisation de problèmes de santé majeurs, comme les urgences abdominales ou l’infarctus (revue dans Dworkin, 1994). Malgré ses répercussions invalidantes ce trouble a été peu étudié de façon expérimentale (12 études dans la métaanalyse de Potvin & Marchand 2008). Ce déficit de connaissances obère la prévention des problèmes de santé majeurs, et la prise en charge de la douleur chez les patients.

L’expérience clinique et la littérature ont établi l’existence de troubles de la sensibilité à la douleur chez les patients souffrant de schizophrénie et ont montré que ces troubles étaient indépendants du traitement par neuroleptiques (méta-analyse récente dans Potvin & Marchand 2008, revue dans Singh et al 2006). Il reste à déterminer si les patients ont une sensation de douleur réellement différente de celles de sujets contrôles ou plutôt un défaut d’expression de la douleur (Autié et al 2009 ; Bonnot et al 2009). Dans ce dernier cas la sensation douloureuse est préservée mais ne donne pas lieu à une réponse comportementale adaptée, et notamment la réponse verbale subjective est inadaptée. Les réponses subjectives peuvent être contrastées avec des mesures objectives, mais ce type d’évaluation n’a été que rarement conduit. Notre étude permettra de répondre à ce besoin, en ajoutant des enregistrements EEG à la mesure de la réponse subjective des sujets.

Par ailleurs, la sensation douloureuse est affectée par de nombreux facteurs, comme l’attention (Jochum et al 2006) ou l’émotion (Dworkin, 1994), mais très peu d’études ont pris ces dimensions en compte. Là encore notre étude répondra à ce besoin.

Enfin très peu d’études ont exploré les liens entre les troubles de la sensibilité douloureuses et des facteurs neurobiologiques comme l’hyperdopaminergie ou l’hyperréactivité de l’axe corticotrope. Nous cherecherons à combler ce déficit de connaissance.

L’objectif principal de l’étude est de comprendre les mécanismes des anomalies de la sensibilité à la douleur chez les patients schizophrènes, en distinguant une altération de la sensation d’un défaut d’expression de la sensibilité à la douleur.

Les objectifs secondaires sont d’aller plus loin dans la compréhension des troubles en explorant les liens entre l’insensibilité à la douleur et l’attention et l’émotion d’une part, et entre l’insensibilité à la douleur et les aspects plus neurobiologiques d’autre part: voie de la dopamine (acide homovanillique, morphine endogène) et axe corticotrope (cortisol, ACTH, adrénaline). Ces questions se posent quelle que soit la nature de l’insensibilité à la douleur des patients, altération de la sensation ou défaut d’expression. L’attention et l’émotion, notamment, sont susceptibles de se répercuter tant sur le traitement sensoriel des informations nociceptives que sur l’expression de la douleur.

Le projet devrait permettre de prévenir, à terme, les conséquences des troubles de la sensibilité à la douleur sur la santé des patients, et notamment les délais trop longs de consultation en cas de problème somatique grave. Il est également important de pouvoir mieux prendre en charge les patients en cas d’intervention chirurgicale, et, pour cela, de mieux évaluer leur douleur. L’analyse des différents critères mesurés indiquera quels marqueurs permettent d’évaluer au mieux la plainte douloureuse des patients schizophrènes. Il s’agit enfin d’orienter les recherches futures en ce qui concerne la recherche de thérapeutiques innovantes. S’il s’agit d’un trouble d’expression de la douleur, cela signifie que la sensation des patients est préservée mais ne mène pas à une réaction adaptée. On pourra alors chercher à apprendre aux patients à tenir compte de leur sensation. Par contre, si la sensation elle même est amoindrie, il faudra cibler des thérapeutiques qui permettent d’améliorer le traitement sensoriel des informations nociceptives.

La population visée est celle des patients souffrant de schizophrénie

Avancée des travaux de recherche présentée à un an (lors du congrès SFETD 2013)

Une insensibilité à la douleur a souvent été décrite chez les patients souffrant de schizophrénie. Pourtant, peu d’études ont exploré ce sujet et les résultats sont contradictoires. Le but de notre étude était de  savoir si des patients traités et stabilisés avaient une sensibilité à la douleur perturbée. Afin d’étudier les réactions face à la douleur nous avons induit la douleur avec des stimulations électriques sur la main. Nous avons mesuré les réponses subjectives (cotations sur des échelles visuelles analogiques) et objectives (EEG) à la douleur, chez 18 patients et 18 sujets contrôles appariés sur l’âge, le sexe et le niveau d’étude. La douleur étant une sensation complexe déterminée par des mécanismes multiples, nous avons évalué en parallèle plusieurs processus impliqués dans le traitement de la douleur : les réactions à des  images négatives ou neutres, le dosage de cortisol et de l’ACTH avant et après les stimulations, et la perception du temps, liée aux capacités d’anticipation. Nos résultats montrent que les patients inclus ne sont pas insensibles à la douleur. Bien au contraire, leurs évaluations subjectives ainsi que les potentiels évoqués précoces montrent qu’ils sont même plus sensibles que les sujets du groupe contrôle. En outre, ils sont plus réactifs aux images et montrent une augmentation du cortisol et de l’ACTH. L’ensemble des mesures suggère de manière cohérente que les patients traités et stabilisés sont plus sensibles que les contrôles à la douleur et aux émotions négatives. La perception du temps est également perturbée. En nous basant sur le caractère très précoce des anomalies à l’EEG et les perturbations de la perception temporelle, nous proposons l’existence de difficultés à anticiper et inhiber une douleur prévisible chez les patients.

Prix SFETD de recherche translationnelle

Lauréat : Luis Garcia-Larrea

(Research Director (DR1) at INSERM U1028 – Central Integration of Pain (NeuroPain) – Center for Neuroscience – Lyon (69))
(MAARRAWI Joseph – Laboratory of neurophysiology & neuroscience, Université St-Joseph, Pôle technologique – Beyrouth (Liban))

« Cortical neurostimulation for neuropathic pain: neural plasticity and search for new targets through the study of mechanisms of action in human subjects and animal models »

Présentation de l’étude

Chronic pain conditions remain a high unmet medical need, and a significant number of patients are not effectively treated with currently available therapies. There is a significant challenge in developing more effective pain-relieving therapies, and non-pharmacological procedures are at the forefront of such development. Cortical stimulation, in particular non-invasive (repetitive transcranial stimulation, rTMS) is becoming increasingly used in drug-resistant chronic pain, but despite enhanced understanding of its neurobiology the benefit of this therapy remains clinically limited. Recent data indicate that rTMS may induce cortical plastic changes, themselves inducing antinociception in healthy humans, but these data have not yet translated into breakthroughs in pain therapies. In this double-translational project we shall assess the ability of precentral rTMS to induce plastic changes in both S1 and the opercular and insular areas closely involved in the processing of pain inputs. In parallel, we will develop and test, in both humans and cats, a new modality of rTMS aimed at stimulating directly the opercular – insular region where pain signals are primarily processed. Both plastic cortical changes and psychophysical effects on subjective pain will be assessed in response to rTMS of these areas. The results of this project should allow determining (a) whether the non-invasive stimulation of neural areas currently targeted for pain relief leads to the development of lasting plastic changes within sensory cortices involved in pain processing; (b) whether such plastic changes are directly related to the clinically beneficial effects of neurostimulation, and (c) whether the direct stimulation of deep situated areas representing the main cortical spinothalamic targets (mainly the granular insular cortex) can improve both the plastic modulatory changes and the clinical pain relief.